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Basi Neurali del Dolore Neuropatico e Meccanismi Neuroprotettivi dei Farmaci Antiepilettici

Basi Neurali del Dolore Neuropatico e Meccanismi Neuroprotettivi dei Farmaci Antiepilettici

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L'uso di farmaci antiepilettici in condizioni diverse dall'epilessia ha una storia relativamente lunga. Già a metà degli anni '60, ricercatori come Campbell condussero i primi studi clinici sull'uso della carbamazepina nel trattamento della nevralgia del trigemino. Gli effetti indesiderati dei farmaci antiepilettici di prima generazione spesso ne limitavano l'uso. Oggi, si stanno facendo sforzi per sviluppare farmaci (antiepilettici di seconda generazione) con meno effetti collaterali che possano essere applicati non solo all'epilessia ma anche a condizioni come il dolore neuropatico e persino come agenti neuroprotettivi nell'ictus e nelle malattie neurodegenerative[1]. È probabile che le condizioni sopra menzionate condividano meccanismi patogenetici comuni: numerosi studi hanno ipotizzato che l'iperattività neuronale, l'aumento del tono glutamatergico eccitatorio (e una riduzione del tono inibitorio) e la modifica a lungo termine della trasmissione sinaptica giochino un ruolo critico nella patogenesi del dolore neuropatico, dell'epilessia e dell'ischemia cerebrale[2].

MECCANISMI NEURONALI DEL DOLORE NEUROPATICO

Il dolore neuropatico è causato da un danno primario o da una disfunzione del sistema nervoso centrale o periferico; differisce dal dolore nocicettivo, che è causato dall'attivazione di recettori specifici per stimoli dolorosi. Tra le cause del dolore neuropatico, la nevralgia del trigemino è una delle condizioni più frequentemente osservate nella pratica clinica[3]. Ha un'incidenza di circa 4,5/100.000 casi all'anno ed è caratterizzata da episodi ricorrenti di dolore intenso e lancinante localizzato in aree limitate del viso. Colpisce tipicamente pazienti di mezza età o anziani, sebbene anche giovani adulti e bambini possano esserne affetti. Gli attacchi di solito durano solo pochi secondi ma possono verificarsi più volte in un breve periodo. Gli attacchi sono spesso, ma non sempre, scatenati da una lieve stimolazione sensoriale delle cosiddette zone trigger, che possono essere localizzate ovunque nel territorio di innervazione del nervo. La nevralgia tende a manifestarsi con esacerbazioni violente e di breve durata per un periodo di settimane o mesi, seguite da remissioni spontanee che possono durare mesi o anni. Nel tempo, gli attacchi di solito diventano più frequenti e il dolore si intensifica. Nella maggior parte dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico, la compressione vascolare (arteriosa o venosa) del nervo è

dimostrato, portando alla demielinizzazione; l'area più comunemente colpita è la zona di ingresso del nervo nel ponte[4][5].

Le teorie fisiopatologiche che spiegano le caratteristiche cliniche della nevralgia del trigemino di eziologia compressiva vascolare sono numerose. Queste teorie, basate su alterazioni sia nel ganglio trigeminale che a livelli più centrali, includono attività epilettogenica, la formazione di circuiti riverberanti, connessioni efaptiche e plasticità sinaptica centrale[6]. Rappaport e Devor[7] ipotizzarono che il danno da compressione porterebbe a ipereccitabilità in un piccolo gruppo di neuroni, che funzionerebbero come un "focolaio di accensione," tendendo a diffondersi ad altre aree del ganglio.

MODELLI SPERIMENTALI PER LO STUDIO DEL DOLORE NEUROPATICO

I meccanismi del dolore neuropatico sono attualmente studiati principalmente attraverso modelli animali e meno efficacemente in modelli umani[8]. Sono stati identificati sia meccanismi periferici che centrali del dolore neuropatico[9][10]. Per quanto riguarda i modelli periferici, è stato dimostrato nei modelli animali di lesione del nervo periferico che molti neuroni nei gangli delle radici dorsali del midollo spinale mostrano alterazioni di membrana che li avvicinano alla soglia di scarica. Successivamente, si verifica una "cross-eccitazione" con i neuroni vicini, portando alla produzione di scariche ectopiche. Uno studio recente ha dimostrato la cross-eccitazione tra le fibre A e C. Si ritiene che questa attività ectopica sia alla base dell'iperalgesia, dell'allodinia e del dolore continuo. È stato dimostrato che due popolazioni di fibre afferenti sviluppano scariche ectopiche: quelle dei neuroni lesionati e quelle dei neuroni vicini non lesionati. Questo è noto come l'"ipotesi delle afferenze lesionate." Notabilmente, i cambiamenti nell'attività ectopica delle fibre C si verificano 3-4 settimane dopo l'assotomia e possono persistere per molte settimane dopo la lesione. Diversi studi hanno evidenziato l'importanza delle fibre non lesionate vicine nello sviluppo del dolore neuropatico: i segnali coinvolti nella nocicezione patologica originerebbero da fibre intatte.

neuroni[11].

I canali del sodio (Na+) sono cruciali per l'eccitabilità della membrana. È stato dimostrato che, a seguito di una lesione del nervo periferico, vi è un'alterazione nell'espressione dei canali del sodio nei neuroni del ganglio della radice dorsale. In condizioni normali, i canali sensibili alla tetrodotossina (TTX) (la TTX è una tossina che blocca selettivamente i canali del sodio voltaggio-dipendenti) sono prevalentemente espressi nel sistema nervoso centrale, in particolare nelle fibre A dei gangli della radice dorsale del midollo spinale. I canali resistenti alla TTX si trovano quasi esclusivamente in una sottopopolazione di neuroni afferenti primari, specificamente quelli associati alle fibre C più piccole coinvolte nella nocicezione.

A seguito di una lesione del tronco nervoso, alcuni sottotipi di canali del sodio diminuiscono nelle cellule del ganglio della radice dorsale, alcuni appaiono de novo e altri si traslocano in diverse parti del neurone. In particolare, vi è una sovraregolazione dell'espressione genica per il canale di tipo III sensibile alla TTX (normalmente non espresso nei gangli della radice dorsale) e una downregolazione dei geni SNS (noto anche come PN3) e NaN (noto anche come SNS2) per i canali resistenti alla TTX. Questi riarrangiamenti nell'espressione dei canali del sodio porterebbero a un'iper-eccitabilità neuronale e alla produzione di scariche ectopiche. Nei modelli animali, è stata dimostrata una riduzione dell'attività ectopica con la TTX. La lidocaina e i bloccanti dei canali del sodio hanno anche mostrato una certa efficacia, ma poiché questi bloccanti non sono abbastanza selettivi per i diversi canali, sono associati a effetti collaterali significativi[12].

Anche i canali del calcio (Ca++) sono coinvolti nella generazione di allodinia e iperalgesia a seguito di una lesione del nervo periferico. La somministrazione sottocutanea di un antagonista per i canali di tipo N, ma non per quelli di tipo P o Q, ha attenuato l'iperalgesia nei modelli di legatura parziale del nervo sciatico (PNL), suggerendo un effetto locale di questi canali nella genesi dell'iperalgesia[13].

Le correnti di tipo N nei gangli della radice dorsale del midollo spinale sembrano diminuire dopo l'assotomia. I cannabinoidi, tramite il recettore CB1, riducono il flusso attraverso i canali di tipo N e, infatti, attenuano l'iperalgesia termica e meccanica così come l'allodinia da freddo nel modello SNL (legatura del nervo spinale). Il gabapentin si lega alle subunità !2" dei canali del calcio (Ca++) e riduce l'allodinia e l'iperalgesia sia negli animali che negli esseri umaniErrore nelle note: </ref> di chiusura mancante per il marcatore <ref>[14]. In sintesi, dopo una lesione del nervo periferico, si verificano i seguenti fenomeni: sintesi de novo di canali rapidamente inattivati, downregulation dei canali Na+ resistenti alla TTX e perdita dei canali Ca++ di tipo HVA N. Questo comporta non solo l'insorgenza del dolore spontaneo, ma anche la cosiddetta "sensibilizzazione centrale."

Per quanto riguarda i meccanismi centrali del dolore neuropatico, è stata osservata una riorganizzazione anatomica del midollo spinale, una forma di neuroplasticità patologica. In generale, si afferma che le fibre Aβ mielinizzate e le fibre C non mielinizzate delle piccole cellule nocicettive terminano negli strati superficiali (lamine I e II) dei corni dorsali, mentre i grandi neuroni con fibre Aα mielinizzate terminano nelle lamine III e IV. La lamina V è una zona di convergenza per vari afferenti nervosi. Dopo una lesione periferica, si verifica un riarrangiamento sinaptico, in cui le fibre Aβ arborizzano in lamine più superficiali; di conseguenza, i neuroni di secondo ordine, abituati agli afferenti ad alta soglia, ricevono stimoli dai meccanorecettori a bassa soglia. Le informazioni sensoriali a bassa soglia potrebbero essere interpretate come nocicettive, fornendo un'altra spiegazione per l'allodinia dopo una lesione periferica. È importante notare che l'arborizzazione effettiva non si verifica fino a due settimane dopo la lesione, quindi questo meccanismo non può essere l'unico responsabile dell'insorgenza dell'allodinia osservata nei modelli animali.

Simile all'infiammazione persistente, le scariche afferenti associate alla lesione del nervo periferico producono uno stato di ipereccitabilità nei neuroni del corno dorsale, noto come "sensibilizzazione centrale." Oltre a fenomeni come la riduzione della soglia di scarica dei neuroni spinali, la sensibilizzazione centrale è caratterizzata dalla comparsa del fenomeno del "wind-up." Il wind-up è caratterizzato da una risposta aumentata alle scariche ripetute delle fibre C e può contribuire all'iperalgesia. Tuttavia, la relazione tra il fenomeno del wind-up relativamente breve e lo stato persistente di sensibilizzazione centrale rimane poco chiara.

L'aminoacido eccitatorio glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio rilasciato ai terminali centrali dei neuroni afferenti nocicettivi primari dopo uno stimolo doloroso. Un aumento della concentrazione di glutammato è stato osservato nei corni dorsali ipsilaterali dopo CCI (lesione da compressione cronica del nervo sciatico). Sembra che il sottotipo di recettore NMDA sia coinvolto nella sensibilizzazione centrale, sia infiammatoria che indotta da lesione nervosa. Diversi studi su modelli animali hanno dimostrato l'efficacia degli antagonisti NMDA, come MK-801, nel prevenire l'iperalgesia. I dati elettrofisiologici mostrano che MK-801 riduce significativamente la risposta aumentata agli stimoli dolorosi dopo una lesione del nervo periferico. Alcuni autori hanno dimostrato che MK-801 non ha effetto sulla frequenza basale dell'ectopica 

scarico (dolore spontaneo), suggerendo che questo non sia mediato dai recettori NMDA.

La glicina è un modulatore dell'azione agonistica del glutammato sui recettori NMDA. In alcuni studi sperimentali, gli antagonisti del sito della glicina hanno dimostrato efficacia nel dolore neuropatico. Nei modelli animali di nevralgia del trigemino, la somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori glicina/NMDA e morfina si è rivelata efficace. Negli esseri umani, l'uso di ketamina (un altro antagonista NMDA) è stato efficace nell'alleviare il dolore neuropatico. Dopo una neuropatia periferica, è stato osservato un aumento sia degli aminoacidi eccitatori che della concentrazione di Ca++ in modo dipendente dai recettori NMDA. L'attivazione iniziale dei recettori NMDA contribuirebbe all'aumento dei livelli di glutammato e aspartato, rappresentando un ciclo di feedback continuo nel mantenimento della sensibilizzazione centrale.

Il GABA è il principale aminoacido inibitorio nel SNC. La soppressione delle vie inibitorie ottenuta con bicucullina, un antagonista dei recettori GABAA, è associata ad allodinia dose-dipendente, e il livello dei recettori GABA è ridotto entro due settimane dall'assotomia del nervo sciatico, probabilmente a causa della degenerazione dei terminali dei neuroni afferenti primari su cui si trovano i recettori. Silviotti e Woolf supportano il contributo delle vie inibitorie ridotte alla sensibilizzazione centrale. Il baclofen, un agonista dei recettori GABAB, è analgesico negli animali naïve, ma la sua potenza è tre volte maggiore nei modelli di dolore neuropatico come il CCI. L'importanza della diminuita innervazione GABAergica nella produzione del dolore neuropatico è supportata da studi che mostrano concentrazioni extracellulari di GABA ridotte nei nervi lesionati rispetto a quelli sani. Inoltre, la stimolazione del midollo spinale, una potenziale terapia per gli esseri umani, ha dimostrato di aumentare il GABA nei ratti allodinici e attenuare il rilascio di aminoacidi eccitatori nei corni dorsali.

Un'altra via inibitoria nel SNC è il sistema purinergico, in particolare per quanto riguarda l'adenosina. L'adenosina dimostra azioni pre- e postsinaptiche e può esercitare effetti analgesici attraverso l'interazione indiretta con il rilascio di aminoacidi eccitatori. Uno studio sugli esseri umani ha mostrato una riduzione dei livelli di adenosina nel sangue e nel liquido cerebrospinale dei pazienti neuropatici. Questi dati suggeriscono che la combinazione di aumentata attività eccitatoria e ridotta attività inibitoria nel midollo spinale contribuisce al fenomeno della sensibilizzazione centrale dopo una lesione del nervo periferico[15].

Effetto Neuroprotettivo dei Farmaci Antiepilettici

L'effetto analgesico dei farmaci antiepilettici (AED) si verifica sia perifericamente che centralmente. I meccanismi responsabili del loro effetto analgesico si basano sulla modulazione delle conduttanze ioniche (sodio e calcio), modulazione inibitoria della trasmissione glutammatergica eccitatoria e potenziamento della trasmissione inibitoria.[16] È possibile stabilire un profilo clinico ed elettroencefalografico degli AED valutando la loro efficacia e gli effetti collaterali nei pazienti sottoposti a terapia.

Allo stesso modo, studi sperimentali in vivo offrono una valutazione più ampia dell'azione degli AED, dato che i modelli sperimentali utilizzano animali da laboratorio. Questo consente la somministrazione di dosi elevate del farmaco per stabilirne il profilo tossicologico. È anche possibile utilizzare animali geneticamente modificati o applicare altre tecniche che li rendano simili ai modelli di malattie umane (ad esempio, lesioni ai nervi periferici per simulare neuropatie o il clampaggio dei vasi sopra-aortici o delle arterie cerebrali come modello per l'ictus) e poi sottoporli a terapia con AED. Gli studi sperimentali in vitro offrono una visione più precisa, a livello cellulare e subcellulare, dei meccanismi d'azione degli AED.

Gli studi elettrofisiologici forniscono un metodo ideale per valutare gli effetti degli AED sulle proprietà elettriche delle cellule nervose. Recentemente sono diventate disponibili tecniche sofisticate di registrazione con microelettrodi, che permettono di posizionare elettrodi sia nell'ambiente extracellulare che all'interno delle cellule nervose in sezioni di tessuto cerebrale. Sono possibili anche registrazioni da neuroni isolati utilizzando la tecnica del patch-clamp. Queste tecniche elettrofisiologiche, combinate con test farmacologici, permettono di studiare le caratteristiche intrinseche delle cellule nervose, così come il rilascio di neurotrasmettitori a livello sinaptico. Altre tecniche, come la microscopia confocale e a infrarossi, permettono un'analisi morfologica dei tessuti. Ad esempio, è possibile misurare il grado di rigonfiamento di una cellula nervosa in risposta a un insulto ischemico o misurare, utilizzando la fluorimetria, l'accumulo di ioni calcio nel citoplasma di un neurone.

I fattori che determinano il profilo farmacologico in vitro degli AED si basano sulla loro azione sui canali del sodio e del calcio, sul loro effetto sulla trasmissione glutamatergica e sulla loro azione sugli effetti della privazione di ossigeno e glucosio (ischemia in vitro). Sia gli AED di prima che di seconda generazione condividono un meccanismo d'azione comune: l'inibizione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Questo meccanismo è dipendente dall'uso, il che significa che più attivo è il canale, più efficace è il farmaco nell'inattivarlo. Il risultato dell'azione degli AED sui canali del sodio è osservato durante le registrazioni elettrofisiologiche intracellulari come una riduzione della frequenza di scarica dei potenziali d'azione nelle cellule nervose.

Molti AED inibiscono anche i canali del calcio voltaggio-dipendenti (tipi L, N, P, Q, T)[17][18], così come la trasmissione glutamatergica. Alcuni AED modulano, riducendo il rilascio presinaptico di glutammato, mentre altri agiscono principalmente a livello postsinaptico. Questa ultima categoria include farmaci che agiscono sui recettori di tipo NMDA, come antagonisti, bloccanti del canale e modulatori di siti sensibili a poliamine endogene e glicina.

Recenti progressi nello studio dei recettori NMDA hanno rivelato un nuovo sito sensibile alla modulazione da parte di alcuni farmaci, in particolare ifenprodil e i suoi analoghi, situato sulla subunità NR1 del recettore. Questo sito è sensibile alla concentrazione di protoni nell'ambiente extracellulare e, in risposta a un aumento di H+, induce una modulazione stechiometrica del canale, rendendolo meno permeabile agli ioni calcio.[19]

Grazie a modelli sperimentali di ischemia cerebrale in vitro, sono state identificate le alterazioni elettrochimiche che si verificano nelle cellule nervose dopo l'esposizione a diverse durate di ischemia (privazione di ossigeno e glucosio). È stato osservato che le cellule di diverse regioni cerebrali mostrano gradi variabili di sensibilità all'insulto ischemico. Le cellule più vulnerabili (cellule corticali, cellule del campo CA1 dell'ippocampo e cellule principali dello striato) rispondono a insulti ischemici brevi, della durata non superiore a 5 minuti, con alterazioni reversibili della membrana elettrica. La riduzione acuta dei substrati energetici interrompe la "macchina" cellulare dipendente dall'ATP, portando a una perdita dell'omeostasi elettrochimica attraverso la membrana e, infine, alla depolarizzazione della cellula.

È stato dimostrato che i farmaci antiepilettici che agiscono sui recettori del glutammato di tipo NMDA sono neuroprotettivi.[20] È stato anche dimostrato che utilizzando farmaci come lamotrigina e remacemide, due nuovi farmaci antiepilettici che agiscono su diversi siti a livello sinaptico, si possono ottenere effetti neuroprotettivi complementari. Somministrati individualmente a basse dosi, entrambe le sostanze hanno dimostrato una modesta efficacia neuroprotettiva in un modello di ischemia in vitro. Tuttavia, quando entrambi i farmaci sono stati somministrati alle stesse dosi ma simultaneamente, è stato osservato un significativo effetto neuroprotettivo.[21]

Il ruolo neuroprotettivo dei farmaci antiepilettici non dovrebbe probabilmente essere ricercato esclusivamente considerando i meccanismi d'azione classici di queste sostanze, cioè la loro azione sui canali del sodio e del calcio e i loro effetti sulla trasmissione glutamatergica e GABAergica. Recenti evidenze sperimentali hanno evidenziato un possibile ruolo dei farmaci antiepilettici nel contrastare i meccanismi patogenetici alla base di malattie diverse dall'epilessia. Pertanto, la ricerca sperimentale e clinica sui farmaci antiepilettici è focalizzata non solo sull'epilessia ma anche su condizioni come l'energia 

stress, plasticità sinaptica patologica e trasmissione elettrica—condizioni che sono alla base di altre malattie, tra cui ischemia cerebrale, dolore neuropatico e malattie neurodegenerative.[22]

Questi meccanismi potrebbero rappresentare un collegamento tra condizioni come l'ischemia cerebrale e l'epilessia. Tuttavia, mentre l'efficacia degli antiepilettici nell'inibire la depolarizzazione neuronale è stata confermata nell'epilessia, lo stesso non è stato osservato per i neuroni esposti in vitro a brevi periodi di ischemia. Quando l'esposizione all'ischemia è prolungata, fino a 10 minuti, sono state osservate alterazioni irreversibili e morte delle cellule nervose. I meccanismi coinvolti differiscono da quelli attivati durante la privazione a breve termine di ossigeno e glucosio. L'esposizione ischemica prolungata causa il rilascio massiccio di aminoacidi eccitatori, in particolare il glutammato, che si legano a recettori specifici sulle cellule bersaglio e innescano meccanismi che portano alla morte cellulare.

È probabile che alcuni di questi meccanismi siano anche alla base della patogenesi delle malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson, la corea di Huntington e la malattia di Alzheimer. L'attivazione dei recettori ionotropici del glutammato, in particolare i recettori di tipo NMDA, induce un significativo afflusso di ioni come sodio e calcio. Oltre a depolarizzare la cellula, l'afflusso di calcio innesca meccanismi intracellulari (attivazione di chinasi, induzione di enzimi che producono radicali dell'ossigeno, sensibilizzazione indotta dalla fosforilazione degli stessi recettori del glutammato) che portano a cambiamenti a lungo termine nella trasmissione sinaptica glutammatergica. Questa è una forma di plasticità sinaptica patologica che si ritiene porti alla morte cellulare. Quando l'attivazione dei recettori NMDA è eccessiva, l'afflusso di calcio diventa travolgente, portando al rigonfiamento cellulare e alla morte necrotica. Si pensa che ciò avvenga in vivo nel "nucleo" dell'area ischemica. Nella zona di "penombra" ischemica, si ipotizza che l'attivazione sia dei recettori ionotropici che metabotropici, che agiscono attraverso sistemi di secondi messaggeri, risulti prevalentemente nella morte cellulare tramite apoptosi.

Sebbene l'efficacia neuroprotettiva dei farmaci antiepilettici non sia stata dimostrata nell'ischemia a breve termine, esposizioni ischemiche prolungate hanno fornito dati incoraggianti (finora principalmente in modelli sperimentali) sull'effetto neuroprotettivo dei farmaci antiepilettici. Ancora una volta, i principali candidati per gli effetti neuroprotettivi sono i farmaci che agiscono sui recettori del glutammato di tipo NMDA.[23]

È stato anche dimostrato che utilizzando farmaci come lamotrigina e remacemide, due nuovi farmaci antiepilettici che agiscono su siti sinaptici diversi, si possono ottenere effetti neuroprotettivi complementari. Somministrati individualmente a basse dosi, entrambe le sostanze hanno dimostrato una modesta efficacia neuroprotettiva in un modello di ischemia in vitro. Tuttavia, quando entrambi i farmaci sono stati somministrati alle stesse dosi ma simultaneamente, è stato osservato un significativo effetto neuroprotettivo.[24]

Il

Il ruolo neuroprotettivo dei farmaci antiepilettici non dovrebbe probabilmente essere ricercato esclusivamente considerando i meccanismi d'azione classici di queste sostanze, cioè la loro azione sui canali del sodio e del calcio e i loro effetti sulla trasmissione glutamatergica e GABAergica. Recenti evidenze sperimentali hanno evidenziato un possibile ruolo dei farmaci antiepilettici nel contrastare i meccanismi patogenetici alla base di malattie diverse dall'epilessia. Pertanto, la ricerca sperimentale e clinica sui farmaci antiepilettici si concentra non solo sull'epilessia ma anche su condizioni come lo stress energetico, la plasticità sinaptica patologica e la trasmissione elettrica—condizioni che sono alla base di altre malattie, tra cui l'ischemia cerebrale, il dolore neuropatico e le malattie neurodegenerative.[25]

Bibliography & references
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