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Valutazione Nocicettiva Trigeminale nei pazienti con DTM attraverso lo studio dei Potenziali Evocati da Laser CO2 e dei Periodi Silenti da Laser nel Massetere

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Valutazione Nocicettiva Trigeminale nei pazienti con DTM attraverso lo studio dei Potenziali Evocati da Laser CO2 e dei Periodi Silenti da Laser nel Massetere

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Introduzione

Il termine disfunzione temporomandibolare (TMD) si riferisce a un gruppo di sindromi dolorose che colpiscono i muscoli masticatori e l'articolazione temporomandibolare (ATM)[1]. Le classificazioni nosografiche della TMD variano ampiamente poiché possono coinvolgere diversi meccanismi fisiopatologici, e i fattori eziologici sono spesso sconosciuti[2]. Molte delle ipotesi proposte per spiegare la sua fisiopatologia e eziologia rimangono in gran parte non dimostrate[3][4]. Alterazioni elettromiografiche (EMG) dell'attività volontaria o riflessa dei muscoli masticatori sono state spesso riscontrate in associazione con la TMD; tuttavia, gli studi EMG non hanno fornito criteri affidabili né chiarito la patogenesi di questa sindrome controversa[5].

Studi recenti hanno contraddetto l'ipotesi di iperattività muscolare o di uno stato di iperattività del sistema nervoso centrale nei pazienti con TMD[6][7][8]. Studi mirati a valutare il sistema somatosensoriale nei pazienti con TMD hanno prodotto risultati contrastanti riguardo all'estensione e alla rilevazione delle alterazioni della sensibilità somatica, riportando ipersensibilità, iposensibilità o nessuna alterazione[5][9][10]. Uno studio sperimentale condotto su volontari sani ha recentemente dimostrato che il dolore sperimentale tonico nel territorio trigeminale riduce i potenziali evocati dal laser CO2 (LEPs) e i periodi silenti del laser (LSPs)[11]. Poiché lo stimolo laser attiva selettivamente afferenti di piccolo calibro (fibre A-delta e C) e valuta la funzione degli afferenti nocicettivi[12][13][14], gli autori hanno concluso che il dolore tonico induce ipoeccitabilità del sistema nocicettivo trigeminale.

L'obiettivo principale di questo studio era testare l'ipotesi che un gruppo ben definito di pazienti con TMD con dolore craniofacciale cronico unilaterale mostri iposensibilità agli stimoli nocicettivi fasici applicati nell'area trigeminale. In secondo luogo, abbiamo investigato se i circuiti riflessi del tronco encefalico che mediano i LSP siano modulati dal dolore craniofacciale cronico.

Materiali e Metodi

Soggetti

Abbiamo studiato un totale di 15 pazienti (12 donne, 3 uomini) di età compresa tra 27 e 55 anni (età media ± SD: 39,8 ± 10,4) con una storia di dolore unilaterale nei muscoli temporomandibolari o nell'area dell'ATM, e, se presente, tenerezza dei muscoli masticatori su un solo lato. I criteri di inclusione per i pazienti con TMD erano: 1) diagnosi primaria di dolore miofasciale e/o artralgia secondo i Criteri Diagnostici di Ricerca (RDC)[1]; 2) dolore che coinvolge il muscolo massetere e/o l'area dell'ATM; 3) durata del dolore di almeno 6 mesi e un'intensità media settimanale del dolore di almeno 3 cm su una scala analogica visiva (VAS) da 0 a 10 cm. I criteri di esclusione includevano: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, artrite psoriasica, fibromialgia e lesioni da colpo di frusta.

Inoltre, 30 soggetti di controllo sani comparabili per età e sesso al gruppo di pazienti (21 donne e 9 uomini), di età compresa tra 24 e 60 anni (età media ± ``` 

SD: 43,2 ± 12,8), hanno partecipato allo studio. I soggetti del gruppo di controllo non hanno riportato alcuna storia di dolore craniofacciale o cervicale.

Potenziali Evocati da Laser (LEPs)

Un stimolatore laser a CO2 (Neurolas, Electronic Engineering, Firenze, Italia) è stato utilizzato per registrare i LEPs. Brevi stimoli laser (10,6 μm; intensità 1,5-15 W; durata 10-15 ms; diametro 2,5 mm) sono stati somministrati alla regione periorale (V2/V3). Per evitare lesioni cutanee e affaticamento dei nocicettori, gli stimoli laser sono stati somministrati in punti diversi all'interno di aree contigue, con un intervallo interstimolo di 10-30 secondi. La soglia percettiva (PTh) è stata determinata utilizzando il metodo dei limiti attraverso due serie di stimoli di intensità crescente e decrescente. L'intensità utilizzata per la registrazione dei LEP era 1,5 x PTh. I LEP sono stati registrati utilizzando elettrodi di superficie al vertice (Cz) con riferimenti biaurali (A1, A2) e registrazione simultanea dell'elettrooculogramma. Due blocchi di 8-12 tracciati ciascuno sono stati mediati. I segnali sono stati amplificati, filtrati (0,5-50 Hz) e memorizzati su un analizzatore di bio-potenziali (Premiere, Medelec, UK). Per ciascun blocco, sono stati misurati la latenza delle componenti N e P e l'ampiezza picco-picco. I tracciati contaminati da artefatti oculari sono stati esclusi dall'analisi finale. Dopo ciascun blocco, ai pazienti è stato chiesto di riportare la percezione soggettiva dell'intensità dello stimolo laser utilizzando una scala analogica 0-10. La durata totale dell'attività elettroencefalografica registrata era di 1000 ms (post-stimolo).

Periodi Silenti da Laser (LSP)

I periodi silenti da laser nel muscolo massetere sono stati registrati utilizzando lo stesso stimolatore impiegato per i LEP. I segnali elettromiografici (EMG) sono stati registrati bipolarmente utilizzando elettrodi di superficie applicati bilateralmente sui muscoli masseteri. Le tecniche standard riportate in studi precedenti[15][16] sono state utilizzate per la registrazione e la misurazione dei LSP. Dodici tracciati sono stati registrati da ciascun lato sia nei pazienti che nei soggetti di controllo, con un intervallo interstimolo di 10-30 secondi. L'area di attività EMG per i 100 ms precedenti lo stimolo è stata misurata su segnali mediati e rettificati. La durata totale dell'attività EMG registrata era di 100 ms pre-stimolo e 300 ms post-stimolo.

Analisi Statistica

I valori medi e le deviazioni standard sono riportati nel testo, nella tabella e nella figura. La latenza delle componenti N e P e l'ampiezza picco-picco dei LEP sono state analizzate utilizzando l'analisi della varianza (ANOVA, modello misto) tra gruppi (soggetti di controllo e pazienti con TMD) e all'interno dei gruppi (tra destra e 

left sides and between painful and non-painful sides). Lo stesso modello statistico è stato utilizzato per l'analisi LSP. I dati appaiati sono stati analizzati utilizzando il test t di Student.

Risultati

Soggetti

In linea con i criteri diagnostici per TMD (RDC), 10 pazienti sono stati classificati tra TMD con dolore miofasciale e artralgia, e i restanti 5 sono stati classificati tra TMD con dolore miofasciale dei muscoli craniofacciali.

Potenziali Evocati da Laser (LEPs)

Non sono state trovate differenze significative nel PTh tra i due gruppi e i lati (P > 0,20). Tuttavia, i pazienti con TMD percepivano lo stimolo sovrasoglia utilizzato per la registrazione dei LEP come meno intenso sul lato doloroso rispetto al lato non doloroso (P < 0,05). La latenza delle componenti N e P nei pazienti era comparabile a quella dei controlli sani (Figura 1).

Al contrario, l'ampiezza dei LEP era inferiore nei pazienti rispetto ai soggetti sani, del 30-50% (P < 0,001). Inoltre, nei pazienti, la riduzione dell'ampiezza dei LEP era più pronunciata sul lato doloroso (P < 0,001) (Figura 1A).

Periodi Silenti da Laser (LSP)

In tutti i soggetti di controllo, stimoli laser ad alta intensità (circa 4 x PTh) somministrati alla regione periorale bilateralmente hanno provocato una fase di soppressione EMG durante la contrazione del muscolo massetere. La latenza (70,2 ± 6,8 ms) e la durata (50 ± 9,8 ms) degli LSP erano simmetriche nei soggetti di controllo. Nei pazienti, l'LSP era assente bilateralmente in 12 di loro, indipendentemente dal lato stimolato (Figura 1B). Nei restanti 3 pazienti, 2 (TMD con dolore miofasciale e artralgia) presentavano LSP solo sul lato non doloroso, e 1 (TMD con dolore miofasciale) aveva LSP normali e simmetrici. Inoltre, l'attività EMG pre-stimolo nei pazienti con TMD era ridotta del 50% sul lato doloroso e del 15% sul lato non doloroso rispetto ai soggetti di controllo.
  • Figura 1: A. Esempio di potenziali evocati da laser (LEPs) da stimolazione periorale (V2/V3) in un soggetto sano e in un paziente con TMD. L'ampiezza dei LEP è significativamente ridotta nei pazienti con TMD (P < 0,001). La figura mostra la media sovrapposta di 2 blocchi di 8-12 tracce ciascuno. Tempo di analisi: 1000 ms; calibrazione verticale: 20 μV. B. Esempio di periodo silente da laser (LSP) registrato dai muscoli masseteri destro (R) e sinistro (L) in un soggetto sano e in un paziente con TMD con dolore craniofacciale sul lato sinistro. Nel paziente con TMD, l'attività EMG pre-stimolo è ridotta sul lato doloroso e non sono stati registrati LSP bilateralmente. Tempo di analisi: 100 ms pre-stimolo; 300 ms post-stimolo. Calibrazione verticale: 200 μV.
    Figura 1: A. Esempio di potenziali evocati da laser (LEPs) da stimolazione periorale (V2/V3) in un soggetto sano e in un paziente con TMD. L'ampiezza dei LEP è significativamente ridotta nei pazienti con TMD (P < 0,001). La figura mostra la media sovrapposta di 2 blocchi di 8-12 tracce ciascuno. Tempo di analisi: 1000 ms; calibrazione verticale: 20 μV. B. Esempio di periodo silente da laser (LSP) registrato dai muscoli masseteri destro (R) e sinistro (L) in un soggetto sano e in un paziente con TMD con dolore craniofacciale sul lato sinistro. Nel paziente con TMD, l'attività EMG pre-stimolo è ridotta sul lato doloroso e non sono stati registrati LSP bilateralmente. Tempo di analisi: 100 ms pre-stimolo; 300 ms post-stimolo. Calibrazione verticale: 200 μV.

Discussione

Modulazione dei Potenziali Evocati da Laser (LEPs)

Diversi studi hanno descritto la modulazione delle risposte cerebrali evocate da stimoli nocicettivi fasici sperimentali in pazienti con vari tipi di dolore cronico. Nei pazienti con la cosiddetta "sindrome del dolore cronico benigno intrattabile," è stata osservata una riduzione dell'ampiezza dei LEP rispetto ai controlli[17]. L'ampiezza dei LEP è ridotta anche nei pazienti con dolore cervico-brachiale[18] e dolore centrale[19]. Uno studio condotto su pazienti con "sindrome della bocca urente cronica" ha mostrato una ridotta sensibilità agli stimoli laser sia nell'area dolorosa che nelle aree non dolorose[20]. I dati collettivi suggeriscono un'inibizione degli input nocicettivi fasici nei pazienti con dolore cronico. I risultati di questo studio su pazienti con dolore craniofacciale cronico forniscono ulteriore supporto a questa interpretazione.

I pazienti con TMD hanno mostrato una ridotta sensibilità al dolore sperimentale fasico, poiché lo stimolo laser soprasoglia è stato percepito come meno intenso sul lato doloroso rispetto al lato non doloroso, e allo stesso tempo, l'ampiezza dei LEP è stata significativamente ridotta. Queste osservazioni suggeriscono un'ipoattività del sistema nocicettivo trigeminale che proietta alla corteccia nei pazienti con TMD. Non è possibile determinare a quale livello delle vie centrali avvenga questa modulazione. Tuttavia, il coinvolgimento periferico è improbabile poiché la soglia percettiva nei pazienti con TMD non differiva da quella dei controlli. È probabile che l'inibizione dell'ampiezza dei LEP rappresenti un'alterazione nella valutazione cognitiva delle informazioni nocicettive, che potrebbe derivare sia da un processo di adattamento psicologico, dove il disagio causato dal dolore sperimentale fasico è ridotto a causa del confronto con il disagio considerevolmente maggiore causato dal dolore clinico, sia da un fenomeno fisiologico di inibizione compensatoria delle informazioni nocicettive[21].

È stato ipotizzato[22] che il grado di coinvolgimento organico rispetto al coinvolgimento psicologico in diverse condizioni di dolore cronico potrebbe spiegare i risultati contrastanti ottenuti in vari studi. Pazienti con paraplegia dolorosa[23], dolore neuropatico[24], e dolore lombare[25][26] mostrano un aumento della soglia percettiva per gli stimoli dolorosi rispetto ai controlli. Al contrario, condizioni di dolore in cui si ritiene che i fattori psicologici siano predominanti, come la fibromialgia[27][28], o il dolore psichiatrico[29][30], tendono ad essere associate a una riduzione della soglia percettiva. Nei pazienti con TMD, Maixner et al.[9][10] hanno descritto una maggiore sensibilità al dolore sperimentale e hanno suggerito che il dolore associato al TMD possa essere considerato un disturbo psicologico associato a un'alterazione dei meccanismi inibitori centrali, che di conseguenza induce una facilitazione dell'attività del sistema nocicettivo. Al contrario, uno studio condotto da Cruccu et al.[7] sui pazienti con TMD non ha confermato uno stato di iperattività centrale, poiché i pazienti con TMD avevano un'eccitabilità normale della formazione reticolare del tronco encefalico e delle proiezioni corticoreticolari. È probabile che differenze sperimentali, come l'uso di diversi tipi di stimoli nocicettivi sperimentali e la stimolazione di diverse aree, possano portare a risultati diversi in vari studi.

Modulazione del Periodo Silente Laser (LSP)

Gli studi sull'attività EMG dei muscoli affetti da dolore hanno prodotto risultati contrastanti, e la letteratura sui cambiamenti EMG nel TMD fornisce dati inconcludenti[31][8]. Tuttavia, ci sono prove che il dolore altera la performance motoria facilitando il motoneurone quando il muscolo

agisce come un agonista e lo inibisce quando il muscolo agisce come un antagonista[6]. La modulazione della performance motoria è stata osservata in vari tipi di dolore cronico e probabilmente riflette un processo adattativo[6]. A livello trigeminale, gli input nocicettivi dai muscoli masticatori riducono sia l'ampiezza che la velocità dei movimenti volontari della mandibola[6] e dei movimenti masticatori[32][33]. La riduzione dell'attività EMG pre-stimolo osservata nel nostro studio è coerente con la teoria sopra menzionata. La riduzione unilaterale dell'attività EMG pre-stimolo era associata a una significativa inibizione bilaterale delle vie riflesse del tronco encefalico che mediano le risposte riflesse nocicettive (gli LSP erano assenti bilateralmente nella maggior parte dei pazienti con TMD). È improbabile che l'assenza di LSP sia stata causata dalla ridotta attività EMG pre-stimolo. Miles e Turker[34] hanno dimostrato che la suscettibilità dei motoneuroni all'inibizione è proporzionale alla loro frequenza di scarica. Pertanto, a parità di intensità dello stimolo, dovrebbe essere più facile inibire i motoneuroni con livelli di scarica pre-stimolo inferiori[34]. Quindi, l'assenza di LSP nei pazienti con TMD è stata molto probabilmente causata dal dolore cronico e non dalla ridotta attività EMG pre-stimolo.

L'LSP è un riflesso puramente nocicettivo[35][36], il cui circuito rimane parzialmente sconosciuto. È stato suggerito un centro comune, rappresentato dai neuroni a larga gamma dinamica (WDR) del nucleo reticolare, corrispondente alla lamina V del nucleo subcaudale[37][36], capace di mediare il secondo periodo silente del massetere evocato elettricamente (SP2), il singolo periodo silente evocato dalla stimolazione del nervo sopraorbitario e l'LSP. Studi sperimentali hanno dimostrato che l'SP2 è modulato da stimoli dolorosi sperimentali applicati sia nell'area trigeminale[38] 

e in aree extra-trigeminali[39][40][41][42]. Al contrario, i dati nei pazienti con TMD[43], così come in altri pazienti con dolore craniofacciale cronico[44], rimangono controversi.

Recentemente, è stato dimostrato che l'LSP è fortemente soppresso dal dolore trigeminale sperimentale tonico, sia muscolare che cutaneo[11]. In questo studio, l'assenza di LSP in 12 su 15 pazienti suggerisce una marcata ipoattività delle vie del tronco encefalico che mediano l'LSP. L'LSP è stato soppresso in misura considerevolmente maggiore rispetto agli LEP. È possibile che la via riflessa sia soggetta a una doppia inibizione: una mediata da un meccanismo simile a quello coinvolto negli LEP (vedi la sezione precedente) e un'altra mediata da un meccanismo di inibizione segmentale che agisce sul circuito riflesso LSP del tronco encefalico. L'inibizione segmentale può avvenire presinapticamente, sulla fibra afferente primaria, o postsinapticamente nel circuito interneuronale. Diversi studi hanno dimostrato la depolarizzazione presinaptica (PAD) nel nucleo trigeminale dopo uno stimolo trigeminale condizionante[45][46]. Tuttavia, mentre la PAD può giocare un ruolo nella modulazione dell'LSP, il solo meccanismo di inibizione presinaptica non è sufficiente a spiegare la soppressione bilaterale dell'LSP nei nostri pazienti con dolore unilaterale. More

probabilmente, l'effetto inibitorio indotto dal dolore si è verificato a livello interneuronale, lungo il percorso del riflesso centrale. A questo livello, l'effetto indotto dal dolore può avere un impatto bilaterale, poiché è stato dimostrato che uno stimolo doloroso condizionante può indurre un'inibizione segmentale controlaterale sui neuroni del corno dorsale, sia sui neuroni specifici nocicettivi che sui neuroni a gamma dinamica ampia[47].

In conclusione, questo studio ha dimostrato che nei pazienti con TMD con dolore cronico unilaterale, sia gli input nocicettivi diretti alla corteccia che il circuito riflesso nocicettivo del tronco encefalico sono inibiti. Sebbene questi risultati suggeriscano una disfunzione del sistema nocicettivo che media e integra gli input nocicettivi fasici, non è possibile affermare se questa disfunzione giochi un ruolo nella fisiopatologia del TMD o se sia piuttosto una conseguenza del dolore cronico.


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